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第一卷 表达系统与工艺开发1

第一部分 介绍1

介绍1

第二部分 工业细胞生长和基因表达系统7

第1章 动物细胞，悬浮培养7

1.1介绍7

1.2悬浮培养大规模生产所用类型7

1.3悬浮培养反应器8

1.4反应器的操作模式9

1.5工艺监测与控制10

1.6悬浮培养用培养基12

1.7结论12

第2章 杆状病毒表达载体系统15

2.1引言15

2.2杆状病毒的结构和复制15

2.3重组杆状病毒的制备16

2.4杆状病毒转移载体17

2.5修饰杆状病毒基因组以提高蛋白质产量21

2.6昆虫细胞培养21

2.7杆状病毒在哺乳动物细胞中表达外源基因22

2.8结论23

第3章 杆状病毒动力学，昆虫细胞培养25

3.1历史与挑战25

3.2杆状病毒26

3.3细胞产量概念26

3.4病毒感染动力学模型：同步感染27

3.5病毒感染动力学模型：异步感染32

第4章 细胞培养，无菌操作技术37

4.1简介37

4.2无菌技术：一般注意事项38

4.3无菌技术：基本规程39

4.4高效空气（HEPA）过滤器41

4.5采用高效过滤的通风橱和安全柜43

4.6单向气流柜和微生物安全柜的使用45

4.7 Ⅰ级和Ⅱ级微生物安全柜的测试47

4.8细胞培养用洁净室49

第5章 细胞周期在生物工艺中的应用53

5.1引言53

5.2细胞周期53

5.3细胞周期参数的描述方法57

5.4细胞周期在生物技术中的重要性59

第6章 细胞生长及蛋白质表达动力学64

6.1简介64

6.2分批培养动力学64

6.3连续培养动力学66

6.4补料分批培养及灌流培养69

6.5结论69

第7章 细胞活力测定72

7.1简介72

7.2通透性分析72

7.3功能分析73

7.4流式细胞术74

7.5物理方法75

第8章 动物细胞培养过程中的污染物检测79

8.1简介79

8.2历史回顾79

8.3监管问题80

8.4制造和安全检测标准81

8.5病毒污染物举例81

8.6细胞系中病毒污染物的检测82

8.7测试原材料88

8.8支原体检测90

8.9细菌和真菌92

8.10氧摄取率92

8.11内毒素检测92

8.12统计分析92

8.13朊病毒检测94

8.14结论95

第9章 培养物保存和生物资源中心98

9.1简介98

9.2培养物保藏资金100

9.3运营100

9.4质量管理105

9.5服务106

9.6小结111

第10章 菌种保存114

10.1引言114

10.2细菌菌株的培养和保存114

10.3真菌与酵母菌株的培养与保存118

10.4细胞培养物的培养和保存119

第11章 芽孢杆菌及其他革兰氏阳性菌异源蛋白的表达与分泌122

11.1引言122

11.2主要工业用菌株123

11.3巨大芽孢杆菌124

11.4巨大芽孢杆菌实验方案132

第12章 基因在人细胞的表达137

12.1背景137

12.2用人细胞系表达基因的安全和监管方面139

12.3基因在人细胞系中的表达140

12.4人细胞系培养的放大144

12.5结束语144

第13章 基因在毕赤酵母和其他甲醇酵母中的表达147

13.1引言147

13.2背景147

13.3蛋白质表达和优化的策略148

13.4发酵工艺152

13.5结论和未来展望155

13.6培养基组成156

13.7毕赤酵母菌株术语157

第14章 重组动物细胞和转基因动物中的基因表达161

14.1引言161

14.2综述161

14.3动物细胞的质粒表达载体163

14.4其他直接转移载体165

14.5直接DNA转移168

14.6转染方法174

14.7病毒表达载体177

14.8表达参数和优化：载体和插入序列189

14.9表达参数优化——转基因整合的结果195

14.10基于重组的方法学及基因抑制策略201

14.11转基因哺乳动物细胞产品208

14.12转基因动物应用210

14.13核移植技术212

第15章 动物细胞系接种物扩培方法221

15.1引言221

15.2接种物扩培的过程221

15.3细胞库对接种物扩培的影响225

15.4接种物扩培的发展趋势226

15.5技术转移228

15.6结论228

15.7产品网站229

第16章 昆虫细胞培养231

16.1引言231

16.2昆虫细胞系231

16.3病毒232

16.4杆状病毒基因表达233

16.5重组杆状病毒构建234

16.6翻译后加工235

16.7应用237

16.8大规模工艺：细胞培养或者幼虫生产237

16.9结论244

第17章 微生物生长动力学247

17.1引言247

17.2生长化学计量学247

17.3化学和酶促反应动力学253

17.4微生物和细胞生长的简单模型259

17.5结构化模型264

17.6种群动力学（突变、自选择、质粒转移）270

17.7在各种培养系统中微生物的生长271

第18章 微藻类大规模培养方法277

18.1引言277

18.2微藻类大规模培养生物反应器277

18.3微藻类产量决定因素282

18.4管式光生物反应器设计289

18.5微藻类大规模培养中的光合效率292

18.6操作注意事项293

18.7结束语293

第19章 微生物生长测量297

19.1简介297

19.2微粒直接计数299

19.3菌落计数等同于活菌计数301

19.4生物量直接测量法302

19.5光散射检测生物量303

19.6取样305

第20章 微生物培养基的组成307

20.1引言307

20.2基本的营养需求307

20.3物理参数314

20.4培养基设计与组成315

20.5培养基灭菌321

20.6培养基保存322

第21章 细胞的显微鉴定325

21.1引言与展望325

21.2显微镜的发展与里程碑325

21.3光学显微术326

21.4激光镊子和剪刀338

21.5扫描探针近场显微镜338

21.6视频显微术和图像处理339

21.7电子显微镜341

21.8结论344

21.9网站344

第22章 细胞培养中的支原体污染348

22.1支原体的生物学地位及系统命名法348

22.2细胞培养中的支原体污染350

22.3支原体污染检测353

22.4支原体污染的消除358

22.5检测、去除及防止支原体污染的工作方案361

第23章 蛋白质糖基化：分析、鉴定和工程365

23.1引言365

23.2蛋白质糖基化概述365

23.3蛋白质糖基化的作用368

23.4分析糖蛋白、糖肽及其附属的糖的技术369

23.5重组蛋白药物的糖基化作用378

23.6结论394

第24章 革兰氏阳性菌异源蛋白表达409

24.1革兰氏阳性菌通过一般输出途径的蛋白表达409

24.2 乳酸乳球菌异源蛋白的分泌410

24.3表达体系411

24.4乳酸乳球菌蛋白分泌413

24.5结论415

第25章 细菌中可溶性蛋白的表达419

25.1引言419

25.2改变生长条件增加可溶性表达420

25.3改变宿主菌株和载体指导可溶性表达422

25.4改变蛋白质序列增加可溶性425

25.5影响可溶性蛋白得率的生长条件和可变因素427

25.6结论和展望429

第三部分 培养基、细胞系和过程开发439

第26章 动物细胞培养基439

26.1引言439

26.2细胞培养基中的营养物质440

26.3基础培养基的发展441

26.4补料培养基的开发444

26.5产品质量445

26.6适当小规模模型和高通量系统的应用446

26.7基础培养基和补料培养基优化及实施的工业化考虑447

26.8结束语448

第27章 动物细胞培养，渗透压与温度的效应452

27.1细胞微环境渗透压的影响452

27.2生物工程系统中温度扰动对细胞生理机能与性能的影响456

27.3结论460

第28章 动物细胞的稳定性466

28.1影响内源性基因遗传稳定性的因素466

28.2重组细胞系的基因型和表型稳定性469

28.3遗传不稳定性对重组蛋白质量的影响471

28.4基因型鉴定和遗传稳定性验证474

第29章 动物细胞分型，杂交瘤479

29.1引言479

29.2利用体外动物细胞生产单克隆抗体480

29.3人抗体生产新方法（体外免疫，人工淋巴结系统）483

29.4人用抗体的替代品483

29.5展望484

第30章 重组人抗体的生产486

30.1简介486

30.2为什么会选择重组抗体并进行生产487

30.3使杂交瘤衍生的抗体更人源化488

30.4重组人抗体的获得489

30.5重组抗体的生产493

30.6重组抗体变体493

30.7重组抗体的应用496

30.8展望497

第31章 消泡剂与普郎尼克多元醇，细胞保护498

31.1引言498

31.2普郎尼克多元醇的性能498

31.3普郎尼克多元醇的保护作用499

31.4应用500

第32章 生物反应器的小型化502

32.1引言502

32.2生物反应器的监控工具502

32.3生物反应器静态系统503

32.4微加工生物反应器503

32.5生物反应器震荡系统504

32.6生物反应器搅拌系统512

32.7生物反应器515

32.8对流混合的其他方法521

32.9结论521

第33章 接种物的制备524

33.1简介524

33.2培养基储备524

33.3菌种保藏525

33.4菌种评估526

33.5接种物扩大培养527

33.6接种/种子转移标准529

33.7接种物制备方法的研究529

33.8接种发展概要530

第34章 微载体培养532

34.1历史和发展532

34.2细胞培养533

34.3微载体在疫苗生产上的应用541

34.4微载体在重组蛋白生产上的应用542

34.5微载体培养的发展前景545

34.6结论545

第35章 单克隆抗体生产，细胞系548

35.1引言548

35.2细胞系的作用548

35.3大部分常用哺乳动物细胞系和载体系统的特征551

35.4其他宿主平台554

35.5结束语556

第36章 植物细胞培养及实验技术559

36.1引言559

36.2实验设备559

36.3植物细胞培养基560

36.4细胞培养体系564

36.5小结566

第37章 生物技术工艺的放大568

37.1引言568

37.2量纲分析568

37.3 PI定理570

37.4矩阵算法证明PI数列570

37.5模拟和放大理论的基本原理572

37.6建立相关列表的进一步程序572

37.7量纲分析和放大要素的小结577

37.8通过量纲分析处理可变物理性质578

37.9热传递过程的量纲分析582

37.10传质过程的量纲分析584

第二卷 设备、工艺设计、传感、控制与cGMP实施589

第四部分 生物反应器设计、工程、传感和控制过程589

第38章 动物细胞生物反应器的通气、混合与流体动力学589

38.1引言589

38.2通气589

38.3混合595

38.4动物细胞与水动力的关系599

38.5概述607

第39章 生物催化膜反应器613

39.1引言613

39.2基本原理614

39.3膜反应器结构616

39.4应用620

39.5其他膜生物反应器的应用627

39.6结论628

第40章 生物反应器按比例缩小630

40.1按比例缩小的方法631

40.2模式分析632

40.3模拟633

40.4优化和建模633

40.5应用634

40.6微生物发酵中的按比例缩小研究635

40.7按比例缩小研究的试验装置636

40.8底物或pH梯度模拟638

40.9同步环境梯度模拟638

第41章 生物反应器线性放大641

41.1引言641

41.2高径比、均质性和梯度642

41.3加热和冷却649

第42章 生物反应器：气升式反应器659

42.1引言659

42.2流体动力学661

42.3传质678

42.4传热682

42.5多相气升式反应器683

42.6选择和设计685

42.7模型696

42.8生物工艺699

42.9总结702

第43章 生物反应器，连续培养，植物细胞713

43.1引言713

43.2连续培养理论的假设和缺陷714

43.3连续培养的实际方案714

43.4连续培养的数学描述715

43.5连续培养在植物细胞中的应用716

第44章 生物反应器，流化床719

44.1历史介绍719

44.2工厂设计和运行721

44.3放大的考量727

44.4建模与模拟727

44.5实例728

第45章 生物反应器，气体处理731

45.1引言731

45.2微生物与应用731

45.3生物反应器的类型732

45.4生物反应器的设计734

第46章 生物反应器，灌流743

46.1引言743

46.2基于过滤法的细胞截留744

46.3基于沉淀法的细胞截留748

46.4结论753

第47章 旋转式生物反应器755

47.1引言755

47.2背景755

47.3结论和展望766

第48章 植物细胞培养生物反应器，搅拌罐768

48.1悬浮植物细胞培养的产物768

48.2悬浮植物细胞培养的性质：生物反应器工程的含义768

48.3搅拌式悬浮植物细胞培养生物反应器的适用性769

48.4搅拌罐的设备和操作特点770

48.5生物反应器中的植物细胞培养：实验结果784

48.6搅拌型生物反应器中的植物细胞培养：理论分析791

48.7结论792

第49章 细胞固定化，工程展望797

49.1引言797

49.2内部传质797

49.3外部传质810

49.4反应和扩散811

第50章 发酵罐/生物反应器设计823

50.1引言823

50.2安全性和法规适用性823

50.3设计基础和其他一般注意事项825

50.4工艺要求：基础826

50.5机械设计836

50.6结论846

第51章 生物反应罐持气率848

51.1基本定义848

51.2生物技术相关性848

51.3决定持气率的因素850

51.4物理化学影响851

51.5测量技术852

第52章 蛋白质与酶的固定化，介孔载体854

52.1引言854

52.2介孔硅和碳上的蛋白质固定化854

52.3结论及展望872

第53章 固定化细胞877

53.1引言877

53.2细胞固定化：载体和技术877

53.3细胞微胶囊879

53.4细胞固定化要求880

53.5用于细胞固定化的生物材料881

53.6细胞固定化技术883

53.7固定化对细胞的影响886

53.8反应器的设计887

53.9结论888

第54章 固定化酶892

54.1引言892

54.2固定化酶作为工业化学过程的催化剂892

54.3目前固定化酶的工业化应用893

54.4固定化方案894

54.5工业酶吸附于离子交换介质上894

54.6脂肪酶在疏水性基质上的选择性吸附894

54.7生物亲和固定化895

54.8共价固定896

54.9无载体固定化酶898

54.10通过固定化技术进行酶性质的改良899

54.11通过不同的固定化方法进行脂肪酶的选择性调节901

54.12展望：固定化酶作用于不溶性底物901

54.13结论902

第55章 叶轮选择，动物细胞培养905

55.1引言905

55.2影响叶轮选择的最重要因素905

55.3氧传递因素906

55.4“剪切敏感性”对叶轮产生的流体动力学压力906

55.5其他取决于搅拌和生物反应器结构的参数：对叶轮选择的启示910

55.6与叶轮选择无关的重要参数912

55.7叶轮选择/几何、规模放大和操作策略912

第56章 哺乳动物细胞生物反应器915

56.1引言915

56.2反应器基本操作和动力学916

56.3搅拌罐的细胞载体917

56.4细胞培养反应器918

56.5结束语922

第57章 哺乳动物细胞生物反应器，放大923

57.1引言923

57.2背景924

57.3贴壁依赖性细胞生物反应器926

57.4悬浮细胞生物反应器928

57.5高细胞密度生物反应器930

57.6对比、总结及展望931

第58章 传质935

58.1引言935

58.2扩散系数或扩散率935

58.3气-液传质936

58.4液-液传质939

58.5固-液传质940

58.6传质行为940

第59章 传氧速率的测定方法966

59.1引言966

59.2 kLa的实验测定968

59.3由不同方法获得的kLa值的比较974

59.4kLa值之间的相关性975

59.5预测OTR的一般方法978

59.6微型生物反应器（小型和微型设备）中的OTR979

59.7结论980

第60章 光生物反应器984

60.1引言984

60.2光生物反应器类别986

60.3大型商业化光生物反应器993

60.4结语与展望995

60.5结论996

第61章 发酵液的流变学行为1000

61.1引言1000

61.2流变学模型1000

61.3流变仪1000

61.4胞外生物聚合物发酵1002

61.5菌丝体发酵1003

61.6混合1007

61.7结论1007

第62章 丝状微生物流变学，深层培养1009

62.1引言1009

62.2丝状微生物发酵液的流变测量1010

62.3流变学模型1011

62.4黏度作为丝状微生物发酵的一个工程问题1012

62.5黏度系数作为悬浮特征的函数1014

62.6丝状微生物发酵流变性的控制1017

62.7非牛顿流体发酵液流变性测量设备1019

62.8总结1019

第63章 过程控制中的取样和样品处理1023

63.1取样1023

63.2化学法1024

63.3物理法1024

63.4化学法1025

63.5从气相中取样1025

63.6代表性样品1025

63.7取样的重现性1025

63.8样品处理1026

63.9无损检测方法1027

63.10集成过程1028

63.11商业系统1028

63.12总结1029

第64章 固态发酵，动力学1030

64.1引言1030

64.2本章目标1030

64.3研究内容和研究范围1031

64.4固态发酵关键特性描述1031

64.5微生物现象的建模1034

64.6局部传递现象的建模1037

64.7大规模传递现象的建模1038

64.8参数估计1045

64.9总结与展望1046

第65章 自动化固态发酵1049

65.1引言1049

65.2关键操作变量的测量和控制1049

65.3商业规模的SSF生物反应器的自动控制策略1052

65.4案例研究：试验型定期混合的填充层生物反应器的自动化1053

第66章 不锈钢1059

66.1不锈钢的本质1059

66.2不锈钢的类型1059

66.3腐蚀机制1059

66.4不锈钢的腐蚀敏感性1060

66.5局部腐蚀的形式1060

66.6造成局部腐蚀的因素1062

66.7预防局部腐蚀1062

66.8补救措施1063

66.9标准操作程序1064

第67章 静态混合，发酵工艺1065

67.1引言1065

67.2结构类型和构造1065

67.3对动量传递的影响1067

67.4存在于静态混合器中的传质1072

67.5静态混合器与传热1074

67.6放大设计1075

67.7结束语1075

第68章 多相系统中的传递现象1077

68.1引言1077

68.2改进的Rushton涡轮搅拌器的描述1077

68.3多相系统流体力学1078

68.4物质传递1085

68.5抗生素生物合成中的改良搅拌器性能1087

第五部分 过程分析技术（PAT）1093

第69章 生物过程和发酵监测1093

69.1引言1093

69.2传感器和监测的各个方面1093

69.3监控方法1095

69.4传感器、装置和技术1095

69.5结论1107

第70章 流动注射分析在工业生物技术中的应用1109

70.1引言1109

70.2流动注射分析基本原理1110

70.3利用FI进行选择性生物分析应用1111

70.4 FI在分析或检测过程中的用途1113

70.5顺序注射分析基础1113

70.6微流体装置：阀上实验室1114

70.7所选的生物分析应用开发SI-LOV1115

70.8结论和前景1118

第71章 用于生物过程监测的荧光技术1121

71.1引言1121

71.2用于生物过程监测的在线荧光传感器的原理1121

71.3在线二维荧光光谱的应用1128

71.4总结1129

第72章 动物细胞培养过程中的离线分析1130

72.1引言1130

72.2细胞密度的分析1131

72.3培养基成分的分析1132

72.4代谢终产物的分析1138

72.5其他物质和参数的分析1140

72.6蛋白质的分析1141

72.7临床分析器的分析1141

72.8服务信息1142

第73章 过程分析技术：对于生物药剂学的策略1144

73.1引言1144

73.2 PAT应用于上游操作1147

73.3 PAT应用于收获操作1149

73.4 PAT应用于下游操作1150

73.5 PAT应用于药品生产操作1152

73.6 PAT和快速的微生物学方法1154

73.7 PAT在化学计量学中的应用1154

73.8关于PAT实现的案例研究1155

73.9结论和展望1156

第74章 废气分析1160

74.1概述1160

74.2废气分析的方法1160

74.3安装与操作1165

74.4参数计算1168

第六部分 上游cGMP实施1175

第75章 抗体制备，一次性系统1175

75.1引言1175

75.2抗体产业中一次性设备的应用：综述1175

75.3单抗生产过程中一次性反应器的应用1177

75.4讨论及显而易见的趋势1179

第76章 生物反应器操作1182

76.1准备1182

76.2灭菌1197

76.3装料1202

76.4培养初始阶段1207

76.5收获1208

第77章 生物反应器，细胞培养，商品化产品1211

77.1引言1211

77.2生物反应器的设计1217

77.3程序操作1220

77.4产品生产规模扩大化1227

77.5结论1228

第78章 生物转化，工艺优化1234

78.1引言1234

78.2全细胞还是纯化酶？1234

78.3反应器分类1235

78.4逐步工艺开发步骤1236

78.5例子1237

第79章 生物反应器中的泡沫生成与控制1244

79.1泡沫产生原理概述1244

79.2微观水平下描述泡沫：界面的分子机制1244

79.3宏观水平上对泡沫的描述：反应器中气-液分散1245

79.4溶液发泡性能的评价方法1246

79.5生物过程中泡沫的检测与控制1247

79.6用于预防泡沫的化学方法1247

79.7物理法预防或减少反应器中泡沫生成1249

79.8泡沫的生成与预防的影响1251

79.9生物反应过程中的泡沫：现有回顾与未来展望1252

第80章 中试车间的设计和运营1254

80.1引言1254

80.2运营理念和工艺需求1254

80.3设计1255

80.4运营1264

第81章 剪切敏感性1272

81.1引言1272

81.2生物反应器中的剪切力1272

81.3剪切效应1278

81.4结束语1297

第82章 生物加工过程中设备的灭菌和消毒1303

82.1引言1303

82.2加热灭菌1303

82.3过滤除菌1306

82.4熏蒸1308

82.5 γ辐射1309

82.6紫外线1309

82.7液体消毒剂1309

82.8病毒检测与生物制品的消毒1310

82.9朊病毒1313

82.10监管和安全问题1314

索引1317