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第1章 临床药理学概论1

背景1

现有药物的最优化应用2

药物的评价与开发3

药代动力学5

清除率的概念5

肾功能的临床评价5

当肾功能衰竭未被发现时，经常发生与剂量相关的中毒事件6

参考文献7

补充信息资源8

第一部分 药物代谢动力学13

第2章 临床药物代谢动力学13

靶浓度策略13

以血清中地高辛浓度监测为例14

药物浓度监测的一般指征15

临床药动学涉及的概念16

药物治疗的初始（表观分布容积的概念）16

药物治疗的延续（消除半衰期和清除率的概念）17

非一级动力学消除药物20

临床药动学的数学基础21

一级消除动力学21

消除半衰期的概念22

k与清除率的关系22

累积因子23

Plateau原理24

拉普拉斯变换在药动学中的应用25

参考文献26

习题27

第3章 药物分布的房室模型分析29

药物分布容积的生理学意义29

药物分布多室模型的生理学基础31

多房室的结构基础31

跨毛细血管交换的机制33

不同药物分布类型的临床结果34

实验数据分析36

适用于二室模型公式的推导36

通过数据计算速率常数和房室容积40

表观分布容积的不同估算值40

参考文献41

习题42

第4章 药物吸收与生物利用度45

药物吸收45

生物利用度48

绝对生物利用度49

相对生物利用度51

生物利用度的体外预测51

口服给药后药物吸收动力学53

达峰时间56

峰浓度值56

用卷积-反卷积法估计体外与体内的相互关系56

参考文献57

习题59

第5章 肾脏疾病对药代动力学的影响61

肾脏疾病对药物消除的影响61

肾脏对药物的处理机制64

肾功能不全对药物非肾脏代谢的影响65

肾脏疾病对药物分布的影响66

血浆蛋白与酸性药物的结合66

血浆蛋白与碱性及中性药物的结合68

组织与药物的结合68

肾脏疾病对药物吸收的影响68

参考文献68

习题70

第6章 肾脏替代治疗患者的药代动力学73

间歇性血液透析的动力学74

透析膜溶质传递74

透析清除率的计算75

患者个体因素对血液透析的影响77

连续性肾脏替代治疗动力学80

连续血液过滤方式的清除率80

连续透析方式的清除率81

连续性肾脏替代治疗中的体外清除率82

临床实践中需要考虑的事项82

肾脏替代治疗患者药物剂量指导方针83

出现药物毒性患者的体外治疗85

参考文献87

第7章 肝脏疾病对药代动力学的影响91

药物在肝脏的清除91

限制性代谢的药物（ER＜0．3）92

中等摄取率的药物（0．3＜ER＜0．7）93

非限制性代谢的药物（ER＞0．70）93

药物的胆汁排泄94

肝脏疾病对药动学的影响96

急性肝炎96

慢性肝脏疾病和肝硬化97

肝硬化的药代动力学影响98

肝脏疾病患者治疗药物的使用100

肝脏疾病对药物肝脏清除的影响101

肝脏疾病对药物肾清除的影响103

肝脏疾病对患者应答反应的影响103

肝脏疾病患者药物疗法的改变104

参考文献105

第8章 药代动力学分析的房室与非房室模型111

引言111

动力学、药代动力学和药代动力学参数112

动力学及其与数学的联系112

药代动力学参数113

非房室分析115

非房室模型115

非房室模型的药代动力学参数116

估算非房室模型的药代动力学参数117

房室分析121

定义和假设121

线性恒系数的房室模型122

房室模型中的参数估计123

房室和非房室模型的比较127

数据模型和系统模型127

等值吸收和源约束128

房室模型中药代动力学参数重获128

小结129

参考文献130

第9章 药物动力学分布模型133

引言133

中心问题133

给药方式Ⅰ：平面-组织界面的药物转运134

基本原理134

小分子和大分子经平面界面转运的区别142

给药方式Ⅱ：由一个点进行药物传递——直接间隙注射给药144

基本原理144

低流速微量注射情况分析145

高流速微量注射情况分析146

小结155

参考文献156

第10章 群体药物代谢动力学159

引言159

药动学数据的分析160

药动学模型的构成160

拟合的个体数据160

群体药动学161

群体分析方法161

模型的应用165

混合模型165

剂量-效应模型167

小结169

参考文献169

建议阅读170

第二部分 药物代谢与转运173

第11章 药物代谢途径173

引言173

Ⅰ相生物转化176

肝微粒体细胞色素P450单加氧酶176

CYP介导的化学转化179

非CYP介导的生物转化185

Ⅱ相生物转化（结合反应）188

葡萄糖醛酸苷化作用188

硫酸化作用189

乙酰化反应190

药物代谢的其他作用191

酶的诱导作用和抑制作用191

种属192

性别193

年龄193

参考文献193

第12章 药物及其代谢产物的分析方法197

引言197

分析方法的选择197

色谱分离198

吸收和发射光谱199

免疫亲和性分析200

质谱分析法201

当前测定方法的实例205

新化学实体——核苷药物的HPLC／UV和HPLC／MS测定法205

细胞色素P450酶活性的HPLC／MS／MS定量分析方法209

HPLC／UV和免疫测定法测定环孢霉素A：治疗药物检测分析211

F-ddA、CYP2B6和环孢霉素A的分析总结213

参考文献213

第13章 临床遗传药理学217

引言217

遗传药理学信息的层次性218

在总体中鉴别和选择离群值219

重要遗传多态性的实例221

药物吸收221

药物分布221

药物清除222

影响药物受体的突变229

药物代谢及受体基因中的联合变异体：药物途径分析的价值230

小结与未来方向231

参考文献231

第14章 平衡型和集中型转运机制239

引言239

跨膜转运的机制239

膜转运的热力学239

被动扩散241

载体介导的转运：易化扩散和主动转运244

依赖膜转运的摄取机制245

旁细胞转运和渗透增强剂247

选择性膜转运蛋白的描述247

ABC超家族248

多易化超家族转运蛋白250

转运蛋白在药代动力学和药物作用中的作用253

转运蛋白在药物吸收方面的作用254

转运蛋白在药物分布中的作用255

转运蛋白在药物消除中的作用256

转运蛋白在药物相互作用中的作用256

P-gp抑制剂作为化疗耐药肿瘤治疗的佐剂257

转运蛋白在微生物耐药中的作用258

转运蛋白的药物遗传学以及药物基因组学259

药物转运的药物基因组学259

药物转运的药物基因组学261

未来研究方向264

膜转运蛋白的结构生物学264

计算机预测药物吸收、分布、代谢以及消除264

参考文献265

补充信息资源275

第15章 药物相互作用277

引言277

流行病学277

分类277

药物相互作用的机制278

相互作用对药物吸收的影响278

相互作用对药物分布的影响280

相互作用对药物代谢的影响280

药物转运蛋白的相互作用285

药物相互作用的预测及临床管理291

体外筛选法291

遗传变异292

药物相互作用的临床管理292

参考文献293

第16章 药物毒性的生化机制299

引言299

药源性高铁血红蛋白血症299

共价结合在药物毒性中的作用302

药源性肝毒性303

活性代谢产物共价结合所致的肝毒性反应303

免疫介导肝脏毒性反应307

其他药物毒性的机制310

药物过敏导致的系统性反应311

药物的致癌反应315

药物的致畸反应319

参考文献320

第三部分 药效评估329

第17章 药物效应的生理学和实验室标记329

药物效应的生物学标记329

生物学标记的鉴别与评价331

生物学标记和替代性终点指标的应用333

血清胆固醇作为生物学标记及替代性终点指标的应用334

系列生物学标记检测的应用337

生物学标记的发展前景337

参考文献339

第18章 剂量-效应和浓度-效应分析345

背景345

药物-受体相互作用347

受体占据理论347

受体介导作用348

量反应型量效关系349

量-效参数350

量效与药物作用靶点352

质反应型量效关系353

治疗指数354

剂量效应与最佳剂量的确定354

药效学模型356

固定效应模型356

最大效应模型（Emax和S形Emax）356

线性和对数线性模型357

小结358

参考文献358

第19章 药物反应的时程359

药动学和延迟药理学效应359

生物时相的房室360

药效模型的结合362

生理学转归进程影响下的药物效应的生理动力学-时间过程367

治疗反应、累积药物效果和时间表依赖性368

参考文献370

第20章 疾病进程模型373

临床药理学及疾病进程373

疾病进程模型373

“无进程”模型373

线性进程模型374

渐进线进程模型376

非零渐近线378

生理周转模型379

增长模型380

小结383

参考文献383

第四部分 优化与评价患者治疗387

第21章 性别间的药理学差异387

药物代谢动力学387

吸收388

分布389

肾排泄389

代谢途径的性别差异390

药物转运体392

药物代谢相互作用在女性中的特殊地位392

时辰药理学、月经周期及绝经期394

药物效应动力学394

心血管的影响394

止痛药的影响396

免疫学和免疫抑制药的性别差异396

小结397

参考文献398

第22章 妊娠期和哺乳期女性用药407

妊娠期生理及其对药代动力学的影响407

胃肠道变化408

心血管的影响408

血液成分的改变409

肾脏的变化410

肝脏药物代谢的变化410

产前变化412

产后变化413

妊娠期药代动力学研究413

妊娠女性药代动力学研究的部分结果413

妊娠期女性药物研究的指导方针416

药物胎盘转运417

畸胎的发生419

畸胎学原理420

减少畸胎产生危险性的措施421

哺乳期女性的药物治疗422

参考文献424

第23章 对新生儿和儿科患者的药物治疗431

背景431

新生儿与氯霉素431

齐多夫定与新生儿、婴儿和儿童432

联邦法规的发展沿革433

个体发育与药理学434

药物吸收435

药物分布436

药物代谢436

肾脏排泄438

成长和发育对药物治疗的意义440

对药代动力学的影响440

对药效学的影响445

对儿童疾病的影响445

小结445

参考文献446

第24章 老年人药物治疗451

引言451

老年病理生理学452

与年龄增长相关的药动学变化454

与年龄增长相关的肾脏清除率的变化454

与年龄增长相关的肝脏和肝外药物生物转化改变455

与年龄增长相关的效应器系统功能的变化456

中枢神经系统456

自主神经系统457

心血管功能458

肾功能460

造血系统和癌症的治疗461

因年龄增长而毒性增加的药物463

小结463

参考文献463

第25章 药物不良反应的临床分析471

引言471

流行病学471

定义472

分类472

临床检测474

危险因素476

检测方法478

临床评价478

因果关系评价479

报告要求481

临床试验中药物不良反应的监测482

方法学482

局限性482

报告要求483

信息资源483

参考文献485

第26章 药物治疗的质量评估489

引言489

药物不良事件489

药物使用过程490

提高药物使用质量492

组织机构对药物使用质量的影响492

药品政策问题493

处方的管理493

药物误用的分析和避免495

药物使用的评估501

小结504

参考文献504

第五部分 药物发现与研发511

第27章 药物发现、开发及审评过程中的投资组合、项目规划和管理511

引言511

什么是投资组合？512

什么是项目规划与管理？512

投资组合设计、规划与管理512

投资组合价值最大化513

投资组合设计514

投资组合规划515

投资组合管理516

利用敏感因素分析优化投资组合517

项目规划和管理519

项目规划519

项目管理三角520

项目周期521

项目规划和管理工具521

决策树522

关键点图523

PERT／CPM图523

Gantt图523

工作拆分结构525

财务追踪525

项目进度525

项目组管理和决策制定525

核心项目组525

项目组领导权和项目支持526

FDA项目组526

高效的项目会议527

资源分配527

有效的项目决策527

进程领导权和标杆分析528

参考文献528

第28章 药物发现531

引言531

药物靶点的定义532

经验的药物发现532

合理的药物发现532

来源的多样性535

天然产物536

化合物库536

确定先导化合物的结构537

生物化学筛选537

基于细胞的筛选538

基于结构的药物设计538

成功进入早期试验的先导化合物539

参考文献540

第29章 药物临床前研究543

引言543

药物临床前研究的过程543

体外研究544

药物的供应和剂型545

体内研究——在动物模型中进行的效能实验545

体内研究——临床前药代动力学和药效学实验549

体内研究——临床前毒理学549

NCI的药物开发程序550

历史550

3细胞株预筛选和60细胞株筛选550

NCI药物开发过程553

挑战——分子靶向治疗和临床试验新范例553

参考文献554

第30章 动物类比法559

引言559

类比559

应用类比法则预测人体药动学参数561

应用类比推导法则设计腹腔给药剂量562

生理药代动力学564

体内外肝脏代谢的相互关系567

参考文献570

第31章 Ⅰ期临床试验573

引言573

对特定疾病的考虑573

初始剂量和剂量递增574

改良的Fibonacci递增设计574

药理学指导下的剂量递增574

物种间药物代谢的差异576

活性代谢物577

毒性以外的研究578

参考文献579

第32章 生物技术产品和大分子物质开发过程中的药动学和药效学因素581

引言581

单克隆抗体582

大分子物质的检测585

大分子的种间类推：在人类中的预测585

大分子的药动学特征588

内源性浓度588

吸收590

分布592

代谢594

肾脏排泄596

稀少样本和群体动力学方法的应用599

药效动力学600

模型601

给药方案依赖性604

参考文献605

第33章 临床药物研究计划的设计611

引言611

临床研究计划的分期、规模和范围611

全球范围内的发展612

药物临床研究的分期612

药物临床研究所需的时间和费用：一个不断变化的蓝图613

临床药物研究计划中监管的作用614

临床药物研究的目标和目的616

目标1：临床药理学和药物计量学616

目标2：安全性617

目标3：活性617

目标4：有效性617

目标5：差异性617

目标6：为NDA／BLA递交成功所做的准备617

目标7：市场扩大和上市后监察617

药物开发的关键性模式618

标签驱动、问题主导的临床药物研究计划模式618

差异性模式618

药物作用反应疗效获益模式619

探索与确认模式619

决策模式619

淘汰越早越划算（Fail Early／Fail Cheaply）模式621

临床药物开发的决策要点621

哪种疾病状态？621

差异性的目标是什么？623

新药对于FIH试验是否具有合理的安全性？623

FIH实验的初始剂量624

是否已获得临床作用的机制验证和概念验证？624

是否对剂量、给药方案和患者人群进行了说明？625

新药在上市后能否继续发展？625

临床开发方案是否能通过审批？625

了解当代临床药物开发627

课程和其他教育机会627

把失败的临床药物开发方案作为学习的范例627

参考文献628

第34章 美国食品药品监督管理局（FDA）在指导药物开发中的作用631

FDA为什么参与药物开发？632

FDA何时参与药物开发？633

FDA如何指导药物开发？634

FDA指导什么？636

参考文献637

附录Ⅰ 拉普拉斯变换简表639

附录Ⅱ 习题答案641